Симпони, 50 мг/0.5 мл, раствор для подкожного введения, шприц-ручка VarioJect, 0,5 мл, 1 шт., МСД Фармасьютикалс

В 0,5 мл раствора содержится

Действующее вещество

Голимумаб 50 мг.

Вспомогательные вещества

Сорбитол 20,5 мг, гистидин 0,44 мг, полисорбат-80 0,075 мг, вода для инъекций 0,5 мл.

Прозрачный или опалесцирующий, бесцветный или светло-желтый раствор.

Голимумаб — это человеческие моноклональные антитела класса IgGl1k, которые вырабатываются линией клеток мышиной гибридомы, полученной с применением технологии рекомбинантной ДНК.

Механизм действия

Голимумаб — это человеческие моноклональные антитела, которые образуют высокоаффинные стабильные комплексы «антиген-антитело» как с растворимыми, так и с трансмембранными биоактивными формами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) человека, предотвращая связывание ФНО-α с его рецепторами. Повышенная экспрессия ФНО-α наблюдается при хронических воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит (РА), а также при спондилоартритах. в том числе псориатическом артрите (ПсА) и аксиальном спондилоартрите (анкилозирующем спондилите (АС) и нерентгенографическом аксиальном спондилоартрите). ФНО-α играет важную роль в развитии воспаления и деструкции суставов, которые характерны для этих заболеваний.

Фармакодинамические свойства

Связывание ФНО-α человека голимумабом приводит к ингибированию (или подавлению) экспрессии молекул адгезии, в том числе Е-селектина, молекул адгезии сосудистых клеток (VCAM-1) и молекул межклеточной адгезии (ICAM-1), на поверхности эндотелиальных клеток. Кроме того, голимумаб ингибирует индуцированную ФНО-α секрецию интерлейкина ИЛ-6, ИЛ-8 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) человеческими эндотелиальными клетками. In vivo лечение голимумабом значительно задерживало появление клинических симптомов у мышей с индуцированным артритом, а также значительно подавляло активность патологических процессов в суставах.

Препарат Симпони^® оказывал эффективное модулирующее действие на уровни маркеров воспаления и показатели костного метаболизма у пациентов с различными заболеваниями. В частности, отмечалось снижение уровня С-реактивного белка (СРВ) по сравнению с группой плацебо. Препарат Симпони^® вызывал значительное снижение сывороточных уровней ИЛ-6, ICAM-1, матриксной металлопротеиназы-3 (ММП-3) и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) по сравнению с контролем. Кроме того, отмечалось снижение уровня ФНО-α у пациентов с РА и АС и концентрации ИЛ-8 у пациентов с ПсА. Эти изменения наблюдались при первом обследовании (4-я неделя) после введения первой дозы препарата Симпони^® и сохранялись до 24-й недели. Применение препарата Симпони^® с метотрексатом (МТ) или без него приводило к значительным изменениям сывороточных уровней некоторых маркеров костного метаболизма (увеличение уровней остеокальцина и N-терминального пропептида проколлагена I типа и снижение уровня дезоксипиридинолина) на 4-й неделе. Указанные изменения биомаркеров согласуются с улучшением клинического течения заболевания в виде уменьшения воспаления, увеличения роста костной ткани и подавления ее резорбции.

Всасывание

После однократного подкожного введения голимумаба здоровым добровольцам или пациентам с РА среднее время достижения максимальной сывороточной концентрации (Т_max) составляло от 2 до 6 дней. После подкожного введения 50 мг голимумаба здоровым добровольцам максимальная сывороточная концентрация (С_max) составила 3,1 ± 1,4 мкг/мл (среднее ± стандартное отклонение). После подкожного введения С_max и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастали пропорционально дозе в диапазоне доз от 50 до 400 мг.

Всасывание голимумаба было сходным после однократного введения 100 мг под кожу плеча, живота и бедра, а средняя абсолютная биодоступность составила 51%. Учитывая практически пропорциональную дозе фармакокинетику голимумаба после подкожного введения, абсолютная биодоступность дозы 50 мг или 200 мг голимумаба должна соответствовать таковой для дозы 100 мг.

Распределение

После однократного внутривенного введения препарата средний объем распределения составил 115 ± 19 мл/кг.

Выведение

Системный клиренс голимумаба составил 6,9 ± 2,0 мл/сут/кг. Период полувыведения у здоровых добровольцев и пациентов с РА. ПсА, АС или ЯК (язвенным колитом) составил 12 ± 3 сут.

У пациентов с РА, ПсА или АС, получавших голимумаб подкожно в дозе 50 мг каждые 4 недели, сывороточные концентрации достигали равновесных уровней на 12-й неделе. При сочетанном применении МТ и подкожного введения голимумаба в дозе 50 мг каждые 4 недели медиана (± стандартное отклонение) равновесной минимальной сывороточной концентрации составила около 0,6 ± 0,4 мкг/мл у пациентов с активным РА. несмотря на терапию МТ, около 0,5 ± 0,4 мкг/мл у пациентов с активным ПсА и около 0,8 ± 0,4 мкг/мл у пациентов с АС. Минимальная средняя равновесная сывороточная концентрация голимумаба у пациентов с нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом была сопоставима с той, которая наблюдалась у пациентов с АС, получавших голимумаб подкожно в дозе 50 мг каждые 4 недели.

У пациентов с РА. ПсА или АС, не получавших сопутствующую терапию МТ, равновесные минимальные концентрации голимумаба были примерно на 30% ниже, чем у пациентов, получавших голимумаб с МТ. При популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с РА также было показано, что сочетанное применение МТ может привести к снижению кажущегося клиренса голимумаба на 36%. Тем не менее, сочетанное применение нестероидных противовоспалительных препаратов, пероральных кортикостероидов или сульфасалазина не оказывали влияния на кажущийся клиренс голимумаба.

После введения двух индукционных доз (200 мг на неделе 0; 100 мг на неделе 2) и далее поддерживающих доз (50 мг или 100 мг каждые 4 недели) у пациентов с ЯК сывороточные концентрации голимумаба достигали равновесного состояния примерно на 14-й неделе после начала терапии. При использовании 50 мг или 100 мг голимумаба подкожно каждые 4 недели во время поддерживающей терапии минимальная сывороточная концентрация в равновесном состоянии составляла около 0,9 ± 0,5 мкг/мл и 1,8 ± 1,1 мкг/мл соответственно.

У пациентов с ЯК, получавших голимумаб подкожно по 50 мг или 100 мг каждые 4 недели, совместное использование с иммуносупрессантами не оказывало видимого эффекта на минимальные равновесные концентрации голимумаба.

Появление антител к голимумабу обычно сопровождается снижением минимальных равновесных сывороточных концентраций голимумаба.

Линейность

У пациентов с РА фармакокинетика голимумаба была пропорциональна дозе в диапазоне от 0,1 до 10,0мг/кг после однократного внутривенного введения. После однократного подкожного введения голимумаба здоровым добровольцам фармакокинетические показатели были пропорциональны дозе в диапазоне доз от 50 до 400 мг.

Влияние массы тела на фармакокинетику

При популяционном фармакокинетическом анализе выявлена тенденция к увеличению кажущегося клиренса голимумаба при повышении массы тела.

Дети

Фармакокинетические параметры голимумаба изучались у 173 детей в возрасте от 2 до 17 лет с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом (пЮИА). В исследовании пЮИА у детей, получавших голимумаб подкожно в дозе 30 мг/м (максимум 50 мг) каждые 4 недели, медиана минимальной равновесной концентрации голимумаба была сходной среди детей различных возрастных групп и была сходной или слегка превышала таковую у взрослых пациентов с РА, получавших голимумаб в дозе 50 мг каждые 4 недели.

Результаты моделирования популяционной фармакокинетики / фармакодинамики у детей с пЮИА подтверждают наличие связи между сывороточной экспозицией голимумаба и его клинической эффективностью и свидетельствуют, что режим дозирования голимумаба 50 мг каждые 4 недели у детей с пЮИА с массой тела не менее 40 кг обеспечивает уровень экспозиции, сходный с таковым, продемонстрировавшим эффективность у взрослых пациентов.

Ревматоидный артрит

Препарат Симпони^® в комбинации с МТ применяют по следующим показаниям:

-        лечение активного ревматоидного артрита у взрослых пациентов, у которых ответ на терапию базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), включая МТ, оказался неадекватным;

-        лечение тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых пациентов, не получавших ранее МТ.

Применение препарата Симпони^® в комбинации с МТ задерживает рентгенологическое прогрессирование структурных повреждений и улучшает физическую функцию. Препарат Симпони^® может применяться у пациентов, которые ранее получали один или несколько ингибиторов ФНО.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Препарат Симпони^® в комбинации с МТ показан для терапии полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита у пациентов с массой тела не менее 40 кг, у которых терапия МТ оказалась неэффективной.

Псориатический артрит

Препарат Симпони^® применяют в виде монотерапии или в комбинации с МТ для лечения активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых пациентов, у которых ответ на терапию БПВП оказался неадекватным.

Применение препарата Симпони^® задерживает рентгенологическое прогрессирование структурных повреждений у пациентов с симметричным периферическим полиартритом, а также улучшает физическую функцию.

Аксиальный спондилоартрит

Анкилозирующий спондилит

Препарат Симпони^® применяют для лечения тяжелого, активного анкилозирующего спондилита у взрослых пациентов, у которых ответ на стандартную терапию оказался неадекватным.

Нерентгенографический аксиальный спондилоартрит

Препарат Симпони^® применяют для лечения тяжелого, активного нерентгенографического аксиального спондилоартрита с объективными признаками воспаления, такими как повышение концентрации СРБ и/или соответствующие изменения, наблюдающиеся при магнитно-резонансной томографии (МРТ), у взрослых пациентов, у которых ответ на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) оказался неадекватным, или при наличии непереносимости НПВП.

Язвенный колит

Препарат Симпони^® применяют для лечения среднетяжелого и тяжелого активного язвенного колита у взрослых пациентов, у которых ответ на стандартную терапию (с применением кортикостероидов и 6-меркаптопурина или азатиоприна) оказался неадекватным, или при наличии непереносимости или противопоказаний к стандартной терапии.

Подкожно.

Лечение препаратом Симпони^® следует начинать и проводить под контролем квалифицированных врачей, имеющих опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита, псориатического артрита. анкилозирующего спондилита, нерентгенографического аксиального спондилоартрита или язвенного колита.

После обучения технике подкожных инъекций пациенты могут сами вводить себе препарат Симпони^®, если врач считает это возможным. При этом врачу следует продолжать наблюдение за пациентом.

Пациентов необходимо проинструктировать, что им следует вводить весь объем препарата Симпони^®, согласно инструкции по медицинскому применению. Если требуется сделать несколько инъекций одновременно, препарат вводится в различные части тела.

Взрослые (≥18 лет)

Ревматоидный артрит

Препарат Симпони^® 50 мг вводят подкожно ежемесячно в один и тот же день месяца.

Препарат Симпони^® применяют в комбинации с метотрексатом.

Псориатический артрит, анкилозирующий спондилит или нерентгенографический аксиальный снондилоартрит

Препарат Симпони^® 50 мг вводят подкожно ежемесячно в один и тот же день месяца.

Для всех вышеуказанных показаний данные на текущий момент свидетельствуют о развитии клинического ответа между 12–14 неделями терапии (3–4 инъекции). При отсутствии эффекта в течение указанного срока необходимо оценить целесообразность дальнейшего применения препарата.

Пациенты с массой тела более 100 кг

Для всех вышеуказанных показаний у пациентов с РА, ПсА, АС или нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом с массой тела более 100 кг при отсутствии адекватного ответа после 3-4 инъекций возможно рассмотреть увеличение дозы голимумаба до 100 мг ежемесячно, принимая во внимание возможное увеличение риска серьезных неблагоприятных реакций, связанного с повышением дозы. При отсутствии эффекта после 3–4 инъекций голимумаба по 100 мг необходимо повторно оценить целесообразность дальнейшего применения.

Язвенный колит

Пациенты с массой тела менее 80 кг

Первая доза препарата Симпони^® составляет 200 мг подкожно, затем 100 мг через 2 недели, и далее 50 мг каждые 4 недели.

Пациенты с массой тела 80 кг и более

Первая доза препарата Симпони^® составляет 200 мг подкожно, затем 100 мг через 2 недели, и далее 100 мг каждые 4 недели.

Во время поддерживающего лечения возможно постепенное снижение дозы кортикостероидов в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Данные на текущий момент свидетельствуют о развитии клинического ответа между 12–14 неделями терапии (через 4 инъекции). При отсутствии эффекта в течение указанного срока необходимо оценить целесообразность дальнейшего применения препарата.

Пропуск инъекции

Если инъекция не была проведена в запланированную дату, следующее введение препарата должно быть произведено так скоро, как это возможно. В случае самостоятельного введения препарата Симпони^® пациентом не следует увеличивать дозу в целях компенсации пропущенной инъекции.

Если со времени плановой даты инъекции прошло менее 2 недель, очередная инъекция должна быть выполнена в гой же дозе, что и обычно, и далее терапия продолжена в соответствии с прежним режимом.

Если со времени плановой даты инъекции прошло более 2 недель, очередная инъекция должна быть выполнена в той же дозе, что и обычно, и далее терапия продолжена в новом режиме.

Пожилые пациенты (≥65 лет)

Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.

Дети (<18 лет)

Безопасность и эффективность препарата Симпони^® изучалась только у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте до 18 лет.

Полиартикулярный ювенильный идиопamический артрит

Препарат Симпони^® 50 мг вводят подкожно ежемесячно в один и тот же день месяца пациентам с массой тела не менее 40 кг.

Данные на текущий момент свидетельствуют о развитии клинического ответа между 12–14 неделями терапии (после 3–4 доз). Мри отсутствии эффекта в течение указанного срока необходимо оценить целесообразность дальнейшего применения препарата.

Пациенты с нарушением функции почек и/или печени

Действие препарата Симпони^® не изучалось у таких пациентов. Дать какие-либо специальные рекомендации по дозированию нельзя.

Инструкции по введению препарата Симпони^® с использованием предварительно заполненного шприца

Если Вы хотите вводить препарат Симпони^® самостоятельно, Вы должны пройти обучение по подготовке к инъекции и ее самостоятельному выполнению у компетентного специалиста. Если Вы не прошли обучение, пожалуйста, обратитесь за консультацией к специалисту.

ЭТАП 1: Подготовка к использованию предварительно заполненного шприца

На рисунке ниже представлен внешний вид предварительно заполненного шприца:

Держите предварительно заполненный шприц за корпус

-        Не держите предварительно заполненный шприц за наконечник поршня, поршень, крылья предохранителя иглы или защитный колпачок иглы.

-        Никогда не оттягивайте поршень.

-        Никогда не встряхивайте предварительно заполненный шприц.

-        Не снимайте защитный колпачок иглы с предварительно заполненного шприца до момента, когда Вы будете готовы ввести препарат — см. этап 3.

-        Не прикасайтесь к клипсам активации предохранителя иглы (отмеченные символом «*» на первом рисунке) для предотвращения преждевременного закрытия иглы предохранителем.

Рассчитайте необходимое количество шприцев

1.      Убедитесь, что взято правильное количество шприцев необходимой дозировки.

2.      Если необходимо ввести 50 мг. возьмите 1 предварительно заполненный шприц с 50 мг голимумаба.

3.      Если необходимо ввести 100 мг, возьмите 2 предварительно заполненных шприца с 50 мг голимумаба (необходимо будет сделать 2 инъекции). Для проведения 2 инъекций выберите различные участки (например, первая инъекция в правое бедро, вторая инъекция в левое бедро). Инъекции делают одну за другой.

4.      Если необходимо ввести 200 мг. возьмите 4 предварительно заполненных шприца с 50 мг голимумаба (необходимо будет сделать 4 инъекции). Для проведения этих инъекций выберите различные участки. Инъекции делают одну за другой.

Проверьте дату окончания срока годности

-        Проверьте дату окончания срока годности (отмеченную как «ГОДЕН ДО») на этикетке, посмотрев через смотровое окно, расположенное в корпусе предварительно заполненного шприца.

-        Если Вы не можете увидеть дату окончания срока годности через смотровое окно, возьмите предварительно заполненный шприц за его корпус и поверните защитный колпачок иглы так, чтобы выровнять положение даты окончания срока годности в смотровом окне.

-        Вы также можете проверить дату окончания срока годности, напечатанную на картонной пачке.

-        Не используйте предварительно заполненный шприц, если его срок годности истек. Датой окончания срока годности является последний день указанного на упаковке месяца. Обратитесь за консультацией к Вашему врачу или фармацевту.

Подождите 30 минут, чтобы шприц нагрелся до комнатной температуры

-        Чтобы выполнить инъекцию надлежащим образом, выньте шприц из картонной пачки и оставьте на 30 минут при комнатной температуре в недоступном для детей месте.

-        Не нагревайте шприц другим путем (например, в микроволновой печи или горячей воде).

-        Во время выдерживания шприца при комнатной температуре не снимайте с него колпачок.

Подготовьте дополнительные материалы

-        Подготовьте дополнительные материалы, которые потребуются для выполнения инъекции (спиртовую салфетку, шарик ваты или марли и контейнер для острых предметов).

Проверьте раствор в предварительно заполненном шприце

-        Возьмите предварительно заполненный шприц за корпус, направляя колпачок иглы вниз.

-        Посмотрите на раствор через смотровое окно предварительно заполненного шприца, чтобы убедиться в том, что раствор прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтый. Допускается использовать раствор, содержащий несколько небольших полупрозрачных или белых частиц белка.

-        Если Вы не можете рассмотреть раствор через смотровое окно, возьмите предварительно заполненный шприц за его корпус и поверните защитный колпачок иглы так, чтобы выровнять положение раствора в смотровом окне.

-        Вы можете также заметить пузырек воздуха. Эго нормально.

-        Не используйте шприц, если раствор имеет другой цвет, мутный или содержит крупные частицы. В этом случае обратитесь за консультацией к врачу или фармацевту.

ЭТАП 2: Выбор и подготовка места инъекции

-        Обычно местом инъекции является срединная часть передней поверхности бедер.

-        Вы можете также ввести препарат в нижнюю часть живота под пупком, за исключением области примерно 5 см непосредственно под пупком.

-        Не вводите препарат в те участки кожи, где имеются болезненность, синяки, покраснение, шелушение или уплотнение. Избегайте области, где имеются рубцы или растяжки.

-        Если требуется сделать несколько инъекций одновременно, следует вводить препарат в различные части тела.

-        Если инъекция выполняется другим человеком, то препарат можно ввести в верхнюю часть наружной поверхности плеча.

-        Инъекции допустимо проводить в любое из указанных мест, независимо от веса и телосложения.

Подготовка места инъекции

-        Тщательно вымойте руки теплой водой с мылом.

-        Протрите место инъекции спиртовой салфеткой.

-        Подождите, пока кожа высохнет. Не дуйте на подготовленный чистый участок кожи.

-        До выполнения инъекции больше не дотрагивайтесь до этой области.

ЭТАП 3: Введение препарата

-        Не снимайте колпачок до тех пор, пока Вы не будете готовы ввести препарат. Препарат должен быть введен в течение 5 минут после снятия колпачка.

Снимите защитный колпачок иглы

-        Когда Вы будете готовы выполнить инъекцию, возьмите предварительно заполненный шприц за корпус одной рукой и сразу снимите защитный колпачок иглы другой рукой, не дотрагиваясь при этом до поршня.

-        Выбросьте защитный колпачок иглы после инъекции.

-        Вы можете заметить пузырек воздуха в предварительно заполненном шприце. Вам не нужно удалять пузырек воздуха.

-        Вы также можете увидеть капельку жидкости на кончике иглы. Это нормально.

-        Не дотрагивайтесь до иглы и не прикасайтесь иглой к каким-либо поверхностям.

-        Не используйте предварительно заполненный шприц, если Вы уронили его со снятым защитным колпачком иглы. В этом случае обратитесь за консультацией к врачу или фармацевту.

Расположите шприц и выполните инъекцию

-        Возьмите корпус предварительно заполненного шприца одной рукой между средним и указательным пальцами и положите большой палец сверху наконечника поршня. Используйте другую руку, чтобы осторожно собрать предварительно очищенную кожу в складку. Крепко ее сожмите.

-        Не оттягивайте назад поршень в течение всей процедуры.

-        Поместите иглу под углом около 45 градусов к сжатой коже. Одним быстрым движением введите иглу через кожу настолько глубоко, насколько она сможет войти.

-        Введите препарат полностью, надавливая на поршень до тех пор. пока наконечник поршня не будет полностью расположен между крыльями предохранителя иглы.

-        Когда поршень переместится до упора, продолжайте надавливать на наконечник поршня, удалите иглу из кожи и прекратите сжимать кожу.

-        Медленно отнимите большой палец от наконечника поршня, чтобы пустой шприц поднялся вверх до полного закрытия иглы предохранителем, как показано на рисунке.

ЭТАП 4: После инъекции

Используйте шарик ваты или марлю

-        В месте инъекции может наблюдаться небольшое количество крови или жидкости. Это нормально.

-        Вы можете прижать к месту инъекции шарик ваты или марлю на 10 секунд.

-        При необходимости место инъекции можно заклеить небольшим кусочком пластыря.

-        Не трите место инъекции.

Утилизация пустого шприца

-        Незамедлительно поместите пустой шприц в контейнер для острых предметов. Для Вашей безопасности и здоровья и для безопасности окружающих иглы и пустые шприцы не должны использоваться повторно.

-        Утилизируйте контейнер для острых предметов в соответствии с местными правилами.

Инструкции по введению препарата Симпони^® с использованием автоинжектора/предварительно заполненной шприц-ручки

Если Вы хотите вводить препарат Симпопи^® самостоятельно, Вы должны пройти обучение по подготовке к инъекции и ее самостоятельному выполнению у компетентного специалиста. Если Вы не прошли обучение, пожалуйста, обратитесь за консультацией к специалисту.

ЭТАП 1: Подготовка к использованию предварительно заполненной шприц-ручки

На рисунке ниже представлен внешний вид предварительно заполненной шприц-ручки:

-        Никогда не встряхивайте шприц-ручку.

-        Не снимайте колпачок со шприц-ручки до момента, когда Вы будете готовы ввести препарат — см. этап 3.

Рассчитайте необходимое количество шприц-ручек

-        Убедитесь, что взято правильное количество шприц-ручек необходимой дозировки.

-        Если необходимо ввести 50 мг, возьмите 1 предварительно заполненную шприц-ручку с 50 мг голимумаба.

-        Если необходимо ввести 100 мг, возьмите 2 предварительно заполненных шприц-ручки с 50 мг голимумаба (необходимо будет сделать 2 инъекции). Для проведения 2 инъекций выберите различные участки (например, первая инъекция в правое бедро, вторая инъекция в левое бедро). Инъекции делают одну за другой.

-        Если необходимо ввести 200 мг, возьмите 4 предварительно заполненных шприц-ручки с 50 мг голимумаба (необходимо будет сделать 4 инъекции). Для проведения этих инъекций выберите различные участки. Инъекции делают одну за другой.

Проверьте дату окончания срока годности

-        Проверьте дату окончания срока годности (отмеченную как «ГОДЕН ДО») на шприц-ручке.

-        Вы также можете проверить дату окончания срока годности, напечатанную на картонной пачке.

-        Не используйте шприц-ручку, если ее срок годности истек. Датой окончания срока годности является последний день указанного на упаковке месяца. Обратитесь за консультацией к врачу или фармацевту.

Проверьте защитную пленку

-        Проверьте защитную пленку вокруг колпачка шприц-ручки.

-        Если защитная пленка повреждена, не используйте шприц-ручку. Обратитесь за консультацией к врачу или фармацевту.

Подождите 30 минут, чтобы шприц-ручка нагрелась до комнатной температуры

-        Чтобы выполнить инъекцию надлежащим образом, выньте шприц-ручку из картонной пачки и оставьте на 30 минут при комнатной температуре в недоступном для детей месте.

-        Не нагревайте шприц-ручку другим путем (например, в микроволновой печи или горячей воде).

-        Во время выдерживания шприц-ручки при комнатной температуре не снимайте с нее колпачок.

Подготовьте дополнительные материалы

-        Подготовьте дополнительные материалы, которые потребуются для выполнения инъекции (спиртовую салфетку, шарик ваты или марли и контейнер для острых предметов).

Проверьте раствор в шприц-ручке

-        Посмотрите на раствор через смотровое окно шприц-ручки, чтобы убедиться в том, что раствор прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтый. Допускается использовать раствор. содержащий несколько небольших полупрозрачных или белых частиц белка.

-        Вы можете также заметить пузырек воздуха. Это нормально.

-        Не используйте шприц-ручку, если раствор имеет другой цвет, мутный или содержит крупные частицы. В этом случае обратитесь за консультацией к врачу или фармацевту.

ЭТАП 2: Выбор и подготовка места инъекции

Выберите место инъекции

-        Обычно местом инъекции является срединная часть передней поверхности бедер.

-        Вы можете также ввести препарат в нижнюю часть живота под пупком, за исключением области примерно 5 см непосредственно под пупком.

-        Не вводите препарат в те участки кожи, где имеются болезненность, синяки, покраснение, шелушение или уплотнение. Избегайте области, где имеются рубцы или растяжки.

-        Если требуется сделать несколько инъекций одновременно, следует вводить препарат в различные части тела.

-        Если инъекция выполняется другим человеком, то препарат можно ввести в верхнюю часть наружной поверхности плеча.

-        Инъекции допустимо проводить в любое из указанных мест, независимо от веса и телосложения.

Подготовка места инъекции

-        Тщательно вымойте руки теплой водой с мылом.

-        Протрите место инъекции спиртовой салфеткой.

-        Подождите, пока кожа высохнет. Не дуйте на подготовленный чистый участок кожи.

-        До выполнения инъекции больше не дотрагивайтесь до этой области.

ЭТАП 3: Введение препарата

-        Не снимайте колпачок до тех пор, пока Вы не будете готовы ввести препарат. Препарат должен быть введен в течение 5 минут после снятия колпачка.

Снимите колпачок

-        Когда Вы будете готовы выполнить инъекцию, немного поверните колпачок, чтобы вскрыть защитную пленку.

-        Снимите колпачок и выбросьте его после инъекции.

-        Не надевайте обратно колпачок, так как это может повредить иглу внутри шприц-ручки.

-        Не используйте шприц-ручку, если Вы уронили ее со снятым колпачком. В этом случае обратитесь за консультацией к врачу или фармацевту.

Плотно прижмите шприц-ручку к коже

-        Возьмите шприц-ручку так, чтобы Вам было удобно держать ее в руке. НЕ нажимайте на кнопку.

-        Следует выбрать один из 2 методов введения. Рекомендуется вводить препарат, не делая кожную складку. Но если Вы хотите сделать складку кожи для создания более плотной поверхности при проведении инъекции, то это допустимо.

-        Не нажимая на кнопку, плотно прижмите открытый конец шприц-ручки к коже под углом 90 градусов, пока предохранительная втулка полностью не окажется в прозрачной секции.

·         Расположите открытый конеп шприц-ручки на коже под углом 90 градусов.

·         Плотно прижмите шприц-ручку к коже таким образом, чтобы предохранительная втулка оказалась внутри прозрачной секции.

Нажмите на кнопку, чтобы ввести препарат

-        Продолжая плотно прижимать шприц-ручку к коже, нажмите на переднюю приподнятую часть кнопки. Вы сможете нажать кнопку только в том случае, если шприц-ручка плотно прижата к коже, а предохранительная втулка находится внутри прозрачной секции.

-        После нажатия кнопки она останется в нажатом положении, поэтому Вам не нужно продолжать давить на нее.

-        Вы услышите громкий «щелчок». Первый громкий «щелчок» означает, что игла была введена, и инъекция началась. При этом Вы можете почувствовать или не почувствовать укол иглы.

-        Не отнимайте шприц-ручку от кожи. Если Вы отнимете шприц-ручку от кожи, то может быть введена не вся доза препарата.

Дождитесь второго «щелчка»

-        Продолжайте прижимать шприц-ручку к коже, пока Вы не услышите второй «щелчок» (обычно это занимает около 3-6 секунд, но может занять до 15 секунд).

-        Второй «щелчок» означает, что инъекция завершена, и игла втянулась обратно в шприц-ручку. Если у Вас ослабленный слух, отсчитайте 15 секунд с момента, когда Вы нажали на кнопку, а затем отнимите шприц-ручку от места инъекции.

-        Отнимите шприц-ручку от места инъекции.

ЭТАП 4: После инъекции

Используйте шарик ваты или марлю

-        В месте инъекции может наблюдаться небольшое количество крови или жидкости. Это нормально.

-        Вы можете прижать к месту инъекции шарик ваты или марлю на 10 секунд.

-        При необходимости место инъекции можно заклеить небольшим кусочком пластыря.

-        Не грите место инъекции.

Проверьте смотровое окно — желтый индикатор подтверждает, что шприц-ручка сработала правильно.

-        Желтый индикатор соединен с плунжером одноразового шприца. Если желтый индикатор не появляется в смотровом окне, значит, плунжер продвинулся недостаточно, и инъекция не произошла.

-        Желтый индикатор может занимать около половины смотрового окна. Это нормально.

-        Если Вы не видите желтый индикатор в смотровом окне или Вы считаете, что введение дозы не произошло, обратитесь за помощью к врачу или фармацевту. Не вводите вторую дозу без согласования с Вашим врачом.

Утилизация шприц-ручки

-        Незамедлительно поместите шприц-ручку в контейнер для острых предметов.

-        Утилизируйте контейнер для острых предметов в соответствии с местными правилами.

Исследования совместимости не проводились, поэтому данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами. Неиспользованный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с действующими требованиями.

Женщины детородного возраста при проведении лечения голимумабом и в течение по крайней мере 6 месяцев после его окончания должны использовать надежные методы контрацепции.

Беременность

Данных об использовании голимумаба у беременных женщин недостаточно. В связи с ингибированием ФНО, голимумаб может приводить к нарушению иммунного ответа у новорожденного. В доклинических исследованиях препарат не оказывал прямого или непрямого нежелательного действия на течение беременности, развитие эмбриона/плода, родовую деятельность или постнатальное развитие. Использование голимумаба у беременных женщин не рекомендовано (см. раздел «Противопоказания»).

Голимумаб проникает через плаценту. Моноклональные антитела, ингибиторы ФНО, определялись в течение до 6 месяцев в сыворотке у детей, рожденных женщинами, получавших терапию ингибиторами ФНО во время беременности. Как следствие, такие дети могут иметь повышенный риск развития инфекций, и введение им живых вакцин не рекомендовано в течение 6 месяцев от последнего введения голимумаба матери.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли голимумаб с молоком у людей и абсорбируется ли после приема внутрь. Голимумаб был обнаружен в молоке у обезьян, и, поскольку человеческие иммуноглобулины экскретируются с грудным молоком, применение препарата Симпони^® при грудном вскармливании в течение как минимум 6 месяцев после последней инъекции голимумаба противопоказано.

Влияние на фертильность

Исследований по влиянию голимумаба на фертильность не проводилось. Исследование у мышей с применением аналогичного антитела, ингибирующего мышиный ФИО-α, не выявило влияния на фертильность.

-        Гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу;

-        Препарат Симпони^® содержит сорбитол. Пациентам с редким наследственным заболеванием непереносимости фруктозы противопоказан прием препарата Симпони^®;

-        Активный туберкулез (ТБ) или иные тяжелые инфекционные процессы, такие как сепсис и оппортунистические инфекции;

-        Умеренная или тяжелая сердечная недостаточность (III/IV класс по NYHA);

-        Беременность;

-        Период кормления грудью;

-        Детский возраст до 18 лет (препарат противопоказан для терапии пациентов с пЮИА с массой тела менее 40 кг. У пациентов с пЮИА в возрасте младше 2-х лет действие препарата не изучалось).

С осторожностью

Инфекции

Перед назначением препарата Симпони^®, в ходе терапии и в течение 5 месяцев после ее окончания пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития инфекций. В случае развития тяжелых инфекций или сепсиса терапия должна быть прекращена (см. раздел «Противопоказания»).

Препарат Симпони^® не следует назначать пациентам с клинически выраженной активной инфекцией. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Симпони^® у пациентов с хронической инфекцией или рецидивирующей инфекцией в анамнезе. Пациентам рекомендуется по возможности избегать воздействия потенциальных факторов риска инфекции.

Пациенты, получающие терапию ингибиторами ФИО, подвержены большему риску развития инфекционного процесса. Имеются сообщения о развитии бактериальных (включая сепсис и пневмонию), микобактериальных (туберкулеза), инвазивных грибковых и оппортунистических инфекций, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших ингибиторы ФНО, включая препарат Симпони. При этом у пациентов в основном наблюдалась диссеминированная, а не местная инфекция. В некоторых случаях серьезные инфекции развивались у пациентов, получавших сопутствующую терапию иммуносупрессантами, которая, как и само заболевание, предрасполагает к развитию инфекций. Пациенты с новыми случаями инфекционных заболеваний должны быть тщательно обследованы. Применение препарата Симпони^® должно быть прекращено в случаях тяжелых инфекций или сепсиса с последующим назначением соответствующей антибактериальной или противогрибковой терапии, вплоть до контроля инфекционного процесса.

Перед началом или в процессе лечения препаратом Симпони^® пациентов, посещавших или проживавших в регионах, эндемичных по инвазивным микозам, таким как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз, необходимо тщательно взвесить возможную пользу и риск лечения препаратом Симпони^®. У пациентов в зоне риска, получающих терапию препаратом Симпони^® при возникновении серьезного системного заболевания необходимо учитывать возможность развития инвазивного микоза. У некоторых пациентов с активной инфекцией результаты анализов на антигены и антитела могут быть отрицательными. Необходимо рассмотреть возможность назначения эмпирической противогрибковой терапии еще до завершения процесса диагностики заболевания. Решение о назначении эмпирической противогрибковой терапии должно быть принято с учетом риска развития тяжелого микоза и риска, возникающего при применении противогрибковой терапии, по возможности, после консультации с врачом- специалистом в области диагностики и лечения инвазивных микозов.

Туберкулез

Сообщались случаи развития активного туберкулеза у пациентов, получавших терапию препаратом Симпони^®. Большинство случаев туберкулеза было с внелегочной локализацией в виде как локального, так и диссеминированного заболевания.

До начала терапии препаратом Симпони^® пациента следует внимательно обследовать на предмет выявления как активного, так и латентного туберкулезного процесса. Обследование должно включать в себя тщательный сбор анамнеза, в том числе необходимо выяснить, имелось ли заболевание туберкулезом у пациента в прошлом, были ли контакты с больными туберкулезом, а также проводилась или проводится ли терапия иммуносупрессантами. Следует провести необходимые скрининг-тесты (рентгенологическое исследование грудной клетки, туберкулиновая проба). Мри этом следует учитывать, что у тяжелобольных пациентов и у пациентов с иммуносупрессией может быть получена ложноотрицательная туберкулиновая проба.

При диагностировании активного туберкулеза терапию препаратом Симпони^® начинать нельзя (см. раздел «Противопоказания»).

При подозрении на латентный туберкулез следует провести консультацию фтизиатра. Во всех случаях, описанных далее, следует тщательно оценить возможный риск и ожидаемую пользу терапии препаратом Симпони^®.

При диагностировании латентного туберкулеза следует начать соответствующую терапию до начала терапии препаратом Симпони^®.

У пациентов с несколькими или значительными факторами риска развития туберкулеза, но у которых латентный туберкулез не подтвержден тестом, следует рассмотреть необходимость противотуберкулезной терапии до начала терапии препаратом Симпони^®.

Следует рассмотреть необходимость использования противотуберкулезной терапии до начала терапии препаратом Симпони^® у пациентов с активным или латентным туберкулезом в анамнезе, для которых адекватный курс терапии не может быть подтвержден.

Сообщались случаи развития активного туберкулеза у пациентов, получавших терапию препаратом Симпони^® во время и после лечения латентного туберкулеза. Пациенты, получающие терапию препаратом Симпони^®, в том числе пациенты с отрицательными результатами теста на латентный туберкулез, пациенты, получающие терапию по поводу латентного туберкулеза, и пациенты, которых ранее лечили от туберкулеза, требуют тщательного наблюдения на предмет появления признаков и симптомов активного туберкулеза.

Пациентам следует обратиться к врачу при появлении признаков или симптомов туберкулеза (непроходящий кашель, истощение/уменьшение веса, субфебрильная лихорадка) во время или после терапии препаратом Симпони^®.

Реактивация вируса гепатита В

Как и при лечении другими иммуносупрессантами. терапия ингибиторами ФНО-α сопровождалась реактивацией вируса гепатита В у хронических носителей вируса (при положительном тесте на поверхностный антиген), в том числе с развитием летального исхода. Все пациенты перед началом терапии должны быть обследованы для исключения вирусного гепатита В. Хронические носители вируса гепатита В должны находиться под тщательным наблюдением перед началом лечения, во время лечения и в течение нескольких месяцев после прекращения лечения препаратом Симпони^®.

Данные об эффективности сочетанного применения противовирусной терапии и ингибиторов ФНО-α у пациентов — хронических вирусоносителей недоступны.

При реактивации вирусной инфекции лечение препаратом Симпони^® должно быть прекращено и назначена соответствующая противовирусная терапия.

Злокачественные опухоли

Возможная роль терапии ингибиторами ФНО-α в развитии злокачественных опухолей не установлена, однако, основываясь на текущих данных, нельзя исключить риск развития лимфом, лейкозов и иных злокачественных опухолей на фоне анти-ФНО-α терапии. Необходимо соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ФНО пациентам со злокачественными опухолями в анамнезе или при продолжении терапии в случае развития злокачественной опухоли.

Злокачественные опухоли у детей

В ходе постмаркетинговых исследований сообщались случаи образования злокачественных опухолей, некоторые с летальным исходом, у детей, подростков и совершеннолетних молодых людей (в возрасте до 22 лет), которые получали ингибиторы ФНО (начало терапии в возрасте ≤18 лет). Приблизительно в половине случаев сообщалось о лимфомах. Другие случаи представлены рядом различных злокачественных опухолей, включающим злокачественные опухоли, которые обычно не отмечаются у детей и подростков. Большинство пациентов получали сопутствующую терапию иммуносупрессантами. такими как метотрексат, азатиоприн или 6-меркаптопурин. Риск развития злокачественных опухолей у детей и подростков, получавших терапию ингибиторами ФНО, не может быть исключен.

Лимфома н лейкоз

В контролируемых клинических исследованиях терапии всеми ингибиторами ФНО, включая препарат Симпони^®, случаи лимфомы регистрировали чаще у пациентов, получавших лечение ингибиторами ФНО, чем в контрольной группе. В клинических исследованиях 2b и 3 фазы клинических исследований РА, ПсА и АС частота лимфомы у пациентов, получавших препарат Симпони^®, была выше ожидаемой частоты в общей популяции. Сообщались случаи развития лейкоза у пациентов, получавших терапию ингибиторами ФНО, включая препарат Симпони^®. Так как риск развития лимфомы и лейкоза повышен у пациентов с ревматоидным артритом с затянувшимся, высокоактивным воспалительным заболеванием, то оценка риска затруднена.

В пострегистрационном периоде сообщалось о редких случаях развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы при терапии ингибиторами ФНО (см. раздел «Побочное действие»). Этот редкий вид Т-клеточной лимфомы характеризуется очень агрессивным течением заболевания и обычно заканчивается летальным исходом. Почти все случаи были зарегистрированы у пациентов с болезнью Крона или у пациентов с язвенным колитом. Большинство из них сообщалось у подростков или молодых взрослых мужчин. Почти все из этих пациентов получали терапию азатиоприном или 6-меркаптопурином совместно с ингибитором ФНО во время или до постановки диагноза. Следует тщательно оценить возможный риск одновременного применения азатиоприна или 6-меркаптонурина и препарата Симпони^®. Нельзя исключить риск развития гепатолиенальной лимфомы у пациентов, получающих ингибиторы ФНО.

Нелимфоцитарные злокачественные опухоли

В контролируемых клинических исследованиях препарата Симпони^® 2b и 3 фазы у пациентов с РА, ПсА, АС и ЯК частота других злокачественных опухолей (за исключением немеланомного рака кожи) была сходной в группе препарата Симпони^® и контрольной группе.

В клиническом исследовании, оценивающем применение препарата Симпони^® у пациентов с тяжелой персистирующей астмой, злокачественные опухоли у пациентов, получавших препарат Симпони^®, встречались чаще, чем в контрольной группе (см. раздел «Побочное действие»). Значимость данного факта не установлена.

В клиническом исследовании с применением другого ингибитора ФНО-α, инфликсимаба. у пациентов с умеренной и тяжелой хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) зарегистрирована большая частота опухолей легких, головы и шеи в группе ингибитора ФНО по сравнению с контрольной группой. Следует соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ФНО пациентам с ХОБЛ, а также пациентам с высоким риском, например, хроническим курильщикам.

Дисплазия/рак толстой кишки

Неизвестно, влияет ли терапия препаратом Симпони^® на риск развития дисплазии или рака толстой кишки. Всех пациентов с язвенным колитом, у которых повышен риск развития дисплазии или рака толстой кишки (например, пациентов с затянувшимся язвенным колитом или первичным склерозирующим холангитом), и пациентов с наличием дисплазии или рака толстой кишки в анамнезе следует регулярно обследовать (до начала и во время терапии) на предмет появления дисплазии. Обследование должно включать колоноскопию и биопсию в зависимости от местных рекомендаций. У пациентов, принимающих препарат Симпони^®, с впервые выявленной дисплазией следует тщательно оценить возможный риск и ожидаемую пользу терапии препаратом Симпони^® и принять решение о необходимости продолжения или прекращения терапии.

Злокачественные новообразования кожи

У пациентов, получавших блокаторы ФНО-α, в том числе препарат Симпони^®, сообщалось о случаях развития меланомы и карциномы Меркеля (ем. раздел «Побочное действие»). Рекомендуется проводить периодический осмотр кожных покровов у пациентов, особенно у пациентов с наличием факторов риска развития злокачественных новообразований кожи.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

При лечении ингибиторами ФНО наблюдались случаи нарастания или развития хронической сердечной недостаточности, в том числе при терапии препаратом Симпони^®. Некоторые случаи закончились летальным исходом. В клинических исследованиях с применением других ингибиторов ФНО наблюдалось прогрессирование сердечной недостаточности и повышение смертности по причине ХСН. Действие препарата Симпони^® не изучалось у пациентов с ХСН. Препарат Симпони^® следует применять с осторожностью у пациентов с легкой сердечной недостаточностью (I/II класс по NYHA). Пациенты должны находиться под наблюдением, и в случае возникновения новых или ухудшения имеющихся признаков сердечной недостаточности терапия препаратом Симпони^® должна быть прекращена (см. раздел «Противопоказания»).

Неврологические нарушения

Применение ингибиторов ФНО, включая препарат Симпони^®, в редких случаях сопровождалось появлением или нарастанием клинических и/или рентгенологических признаков демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы (включая рассеянный склероз) и периферической нервной системы. У пациентов с существующими или недавно появившимися демиелинизирующими заболеваниями необходимо тщательно взвешивать пользу и риск лечения ингибиторами ФНО перед назначением препарата Симпони^®. В случае развития таких заболеваний терапия препаратом Симпони^® должна быть прекращена.

Хирургическое лечение

Данные по безопасности применения препарата Симпони^® у пациентов, получающих хирургическое лечение, в том числе артропластику, ограничены. При планировании операций необходимо учитывать длительный период полувыведения. При выполнении операций пациентам, получающим терапию препаратом Симпони^®, необходим тщательный мониторинг инфекций и своевременная терапия в случае их возникновения.

Иммуносупрессия

Существует потенциальная вероятность воздействия ингибиторов ФНО, включая препарат Симпони^®, на иммунитет против инфекций и опухолей, связанная с блокадой воспаления и модуляцией клеточного ответа, опосредуемых через ФНО-α.

Аутоиммунные процессы

Относительный дефицит ФНО-α на фоне терапии ингибиторами ФНО может приводить к развитию аутоиммунных процессов. При появлении клинических симптомов волчаночно-подобного синдрома и положительных тестах на антитела к двуспиральной ДНК терапия препаратом Симпони^® должна быть прекращена (см. раздел «Побочное действие»).

Сочетанное применение препарата Симпони^® и препарата анакинра

Сочетанное применение анакинры и другого ингибитора ФНО, этанерцепта. в клинических исследованиях сопровождалось развитием серьезных инфекций и нейтропении и не привело к дополнительному клиническому эффекту. Учитывая характер побочных действий, наблюдаемых при этой комбинированной терапии, можно предположить, что аналогичные виды токсичности могут возникать при комбинированной терапии препаратом анакинра и другими ингибиторами ФНО. В связи с этим сочетанное применение препарата Симпони^® и анакинры не рекомендуется.

Сочетанное применение препарата Симпони^® и препарата абатацепт

В клинических исследованиях сочетанное применение ингибиторов ФНО и абатацепта было связано с повышенным риском развития инфекций, включая серьезные инфекции, по сравнению с применением только ингибиторов ФНО. без усиления клинического эффекта. Ввиду характера побочных явлений, наблюдаемых при комбинированной терапии ингибиторами ФНО и абатацептом, комбинация Симпони^® и абатацепта не рекомендуется.

Совместное применение с другими биологическими препаратами

Недостаточно данных относительно совместного применения препарата Симпони^® и других биологических препаратов, предназначенных для применения по тем же показаниям. Совместное применение препарата Симпони^® с данными препаратами не рекомендуется ввиду возможного увеличения риска развития инфекций.

Перевод с другого биологического препарата

Следует соблюдать осторожность при переводе с одного биологического препарата на другой, гак как перекрестная биологическая активность может увеличить риск развития инфекций.

Гематологические реакции

В ходе постмаркетингового исследования имеются сообщения о панцитопении, лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении у пациентов, получающих ингибиторы ФНО, включая Симпони^®. Необходимо соблюдать осторожность при лечении препаратом Симпони^® пациентов с цитопенией или наличием серьезных случаев цитопении в анамнезе. Пациенты с развитием признаков гематологических нарушений (персистирующая лихорадка, кровоподтеки, кровотечения, бледность) должны быть немедленно обследованы. В случае выраженных гематологических нарушений терапия препаратом Симпони^® должна быть прекращена.

Аллергические реакции

В постмаркетинговом исследовании препарата Симпони^® описаны серьезные системные реакции гиперчувствительности, включая анафилактические. Часть случаев описана после первого введения препарата. В случаях развития анафилактических реакций или иных серьезных аллергических реакций применение препарата Симпони^® должно быть прекращено и назначена соответствующая терапия.

В контролируемом периоде базовых клинических исследований пациентов с РА. ПсА, АС, нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом и ЯК наиболее частой нежелательной реакцией была инфекция верхних дыхательных путей (в группах терапии голимумабом частота составляла 12,6% по сравнению с 11,0% в контрольных группах). Среди серьезных нежелательных реакций наблюдались случаи тяжелых инфекций (включая сепсис, пневмонию. ТБ, инвазивные грибковые и оппортунистические инфекции), демиелинизирующие заболевания, реактивация вирусного гепатита В, хроническая сердечная недостаточность, аутоиммунные заболевания (волчаночно­подобный синдром), гематологические нарушения, серьезные системные реакции гиперчувствительности (включая анафилактическую реакцию), васкулит, лимфома и лейкоз (см. раздел «С осторожностью»).

Нежелательные реакции. наблюдавшиеся в клинических исследованиях и пострегистрационный период использования препарата Симпони^®, перечислены в таблице 1. Они распределены по системно-органным классам и частоте на основе следующих критериев: очень частые (≥10%), частые (≥1% и <10%), нечастые (≥0,1% и <1%), редкие (≥0,01% и <0,1%), очень редкие (менее 0,01%), неизвестно (не может быть оценено исходя из доступных данных).

Таблица 1. Нежелательные реакции.

В данном разделе длительность наблюдений в течение примерно 4 лет (медиана) в основном представлена для всех режимов дозирования голимумаба. В местах, где для использования голимумаба указана доза, медиана наблюдения варьирует (около 2 лет для дозы 50 мг, около 3 лет для дозы 100 мг), так как пациенты могли быть переведены с одной дозы на другую.

Описание отдельных нежелательных реакций.

Инфекции (см. раздел «С осторожностью»)

В контролируемом периоде базовых клинических исследований инфекция верхних дыхательных путей была наиболее частой нежелательной реакцией (в группах голимумаба частота составляла 12,6% (в пересчете на 100 пациенто-лет: 60,8; 95% ДИ: 55,0; 67,1) по сравнению с 11,0% в контрольных группах (в пересчете на 100 пациенто- лет: 54,5; 95% ДИ: 46,1; 64,0)). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов исследований в течение 4 лет (медиана) частота инфекции верхних дыхательных путей в пересчете на 100 пациенто-лет составила 34,9 (95% ДИ: 33,8; 36,0) в группах голимумаба.

В контролируемом периоде базовых клинических исследований инфекции наблюдались у 23,0% пациентов в группах голимумаба (в пересчете на 100 пациенто-лет: 132,0; 95% ДИ: 123,3; 141,1) по сравнению с 20,2% в контрольных группах (в пересчете на 100 пациенто-лет: 122,3; 95% ДИ: 109,5; 136,2). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов исследований в течение 4 лет (медиана) частота инфекций в пересчете на 100 пациенто-лет составила 81,1 (95% ДИ: 79,5; 82,8) в группах голимумаба. В контролируемом периоде исследований у пациентов с РА, ПсА, АС и нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом серьезные инфекции наблюдались у 1.2% пациентов в группах голимумаба и 1,2% пациентов в контрольных группах. Частота серьезных инфекций в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения в контролируемых исследованиях у пациентов с РА, ПсА, АС и нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом составила 7,3 (95% ДИ: 4,6: 11,1) в группе голимумаба 100 мг, 2,9 (95% ДИ: 1,2; 6,0) в группе голимумаба 50 мг и 3,6 (95% ДИ 1,5; 7,0) в группе плацебо.

В контролируемом периоде исследований стадии индукции у пациентов с ЯК серьезные инфекции наблюдались у 0,8% пациентов в группах голимумаба по сравнению с 1,5% пациентов в контрольных группах. Серьезные инфекции, наблюдаемые при терапии голимумабом, включали туберкулез, бактериальные инфекции, в том числе сепсис и пневмонию, инвазивные грибковые и иные оппортунистические инфекции. Часть инфекций закончилась летальным исходом.

При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение до 3 лет (медиана) частота серьезных инфекций (включая оппортунистические и туберкулез) была выше в группе голимумаба 100 мг по сравнению с группой голимумаба 50 мг. Частота всех серьезных инфекций в пересчете на 100 пациенто-лет составила 4,1 (95% ДИ: 3,6; 4,5) в группе голимумаба 100 мг, 2,5 (95% ДИ: 2,0; 3,1) в группе голимумаба 50 мг.

Злокачественные опухоли (см. раздел «С осторожностью»)

Лимфома

Частота лимфомы у пациентов, получавших голимумаб в базовых клинических исследованиях, была выше ожидаемой частоты в общей популяции. При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов этих исследований в течение до 3 лет (медиана) частота лимфомы была выше в группе голимумаба 100 мг по сравнению с группой голимумаба 50 мг. Диагноз лимфома был поставлен 11 пациентам (1 в группе голимумаба 50 мг, 10 в группе голимумаба 100 мг) с частотой в пересчете на 100 пациенто-лег наблюдения 0,03 (95% ДИ: 0,00; 0,15) и 0,13 (95% ДИ: 0,06; 0,24) в группе голимумаба 50 мг и 100 мг соответственно, 0,00 (0,00; 0,57) в группе плацебо. Большинство случаев зарегистрировано в исследовании с участием пациентов, переведенных с других ингибиторов ФНО. которые имели большую продолжительность заболевания и рефрактерность предшествующей проводимой терапии.

Нелимфоцитарные злокачественные опухоли

В контролируемом периоде базовых клинических исследований и в течение примерно 4 лет наблюдения частота нелимфоцитарных злокачественных опухолей (исключая немеланомный рак кожи) была сопоставимой в группах голимумаба и контрольных группах. При наблюдении приблизительно в течение 4 лет частота нелимфоцитарных злокачественных опухолей (исключая немеланомный рак кожи) была сопоставимой с частотой в общей популяции.

При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение до 3 лет (медиана) диагноз немеланомный рак кожи был поставлен 5 пациентам в группе плацебо. 10 пациентам в группе голимумаба 50 мг и 31 пациенту в группе 100 мг с частотой в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения 0,36 (95% ДИ: 0.26; 0,49) для объединенных групп голимумаба и 0,87 (95% ДИ: 0,28; 2,04) для группы плацебо.

При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение до 3 лет (медиана) диагноз злокачественная опухоль (кроме меланомы, немеланомного рака кожи и лимфомы) был поставлен 5 пациентам в группе плацебо, 21 пациенту в группе голимумаба 50 мг и 34 пациентам в группе 100 мг с частотой в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения 0,48 (95% ДИ: 0,36; 0,62) для объединенных групп голимумаба и 0,87 (95% ДИ: 0,28; 2,04) для группы плацебо.

Случаи, сообщавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с астмой

Введение голимумаба производилось подкожно в более высокой, чем рекомендованная при ревматических показаниях, дозе (150%) на неделе 0, с последующими инъекциями голимумаба 200 мг, 100 мг или 50 мг каждые 4 недели вплоть до недели 52. 8 случаев развития злокачественных опухолей сообщалось в объединенных группах голимумаба (n = 230) и ни одного случая в группе плацебо (n = 79): 1 пациент с лимфомой. 2 пациента с немеланомным раком кожи, 5 пациентов с другими злокачественными опухолями.

На протяжении плацебо-контролируемой части исследования частота развития всех опухолей в пересчете на 100 пациенто-лет составила 3,19 (95% ДИ: 1,38; 6,28) в группах голимумаба, в том числе: лимфом 0,40 (95% ДИ: 0,01; 2,20), немеланомного рака кожи 0,79 (95% ДИ: 0,10; 2.86) и 1,99 (95% ДИ: 0,64; 4,63) для других злокачественных опухолей. В группе плацебо частота событий в пересчете на 100 пациенто-лет составила 0,00 (95% ДИ: 0,00; 2,94). Значение данного факта не установлено.

Неврологические нарушения

При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение до 3 лет (медиана) большая частота демиелинизирующих заболеваний наблюдалась в группе голимумаба 100 мг по сравнению с группой голимумаба 50 мг.

Повышение активности печеночных ферментов

В контролируемом этапе базовых клинических исследований у пациентов с РА и ПсА наблюдалось небольшое повышение активности АЛТ (>1 и <3 раз от верхнего предела нормы) у сопоставимого процента пациентов в группах голимумаба и контрольных группах (22,1–27,4% пациентов); в исследовании у пациентов с АС и нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом частота умеренного повышения активности АЛТ в группах голимумаба была выше (26,9%), чем в контрольных группах (10,6%). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований у пациентов с РА и ПсА в течение 5 лет (медиана) частота легкого повышения активности АЛТ была сопоставимой в группах голимумаба и контрольных группах. В контролируемом этапе базовых клинических исследований стадии индукции у пациентов с ЯК легкое повышение активности АЛТ (>1 и <3 раз от верхнего предела нормы) отмечалось у сопоставимого процента пациентов в группах голимумаба и в контрольных группах (8,0 и 6,9% соответственно). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований у пациентов с ЯК в течение примерно 2 лет (медиана) легкое повышение активности АЛТ отмечалось у 24,7% пациентов в группах голимумаба во время исследования поддерживающей стадии терапии.

В контролируемом этапе базовых клинических исследований у пациентов с РА и АС повышение активности АЛ'Г ≥5 раз от верхнего предела нормы отмечалось нечасто. Частота повышения активности АЛТ в группах голимумаба была выше (0,4–0,9%), чем в контрольных группах (0,0%). Эта тенденция не наблюдалась у пациентов с ПсА. При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований у пациентов с РА, ПсА и АС в течение 5 лет (медиана) частота повышения активности АЛТ ≥5 раз от верхнего предела нормы была сопоставимой в группах голимумаба и контрольных группах. В большинстве случаев это повышение было бессимптомным и снижалось/разрешалось после прекращения терапии голимумабом или коррекции сопутствующего лечения. В ходе контролируемых и неконтролируемых этапов клинического исследования нерентгенографического аксиального спондилоартрита таких случаев сообщено не было (в течение до 1 года).

В контролируемом этапе базовых клинических исследований стадии индукции у пациентов с ЯК повышение активности АЛТ ≥5 раз от верхнего предела нормы наблюдалось у сопоставимого процента пациентов в группах голимумаба и группах плацебо (0,3% и 1,0% соответственно). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований у пациентов с ЯК в течение примерно 2 лет (медиана) повышение активности АЛТ ≥5 раз от верхнего предела нормы отмечалось у 0,8% пациентов, принимавших голимумаб во время исследования поддерживающей стадии терапии.

В ходе базовых клинических исследований у пациентов с РА. ПсА, АС и нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом у 1 пациента с предшествующими нарушениями функции печени, в клиническом исследовании у пациентов с РА, развился неинфекционный гепатит с желтухой, закончившийся летальным исходом. Нельзя полностью исключить роль голимумаба как фактора, потенциально спровоцировавшего или усилившего проявления заболевания.

Реакции в месте инъекции

В контролируемом этапе базовых клинических исследований реакции в месте инъекции наблюдались у 5,4% пациентов в группах голимумаба по сравнению с 2,0% пациентов в контрольных группах. Присутствие антител к голимумабу может увеличить риск развития реакций в месте инъекции. Большинство реакций в месте инъекции были легкими или умеренно выраженными. Чаще всего отмечалась эритема в месте инъекции. Реакции в месте инъекции обычно не приводили к прекращению приема лекарственного препарата.

В контролируемых исследованиях 2b и/или 3 фазы у пациентов с РА. ПсА, АС, нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом, тяжелой персистирующей астмой и исследованиях ЯК 2/3 фазы анафилактические реакции у пациентов в группах голимумаба зарегистрированы не были.

Антинуклеарные антитела (АНА) / антитела к двухспиральной ДНК (дсДНК)

При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 1 года 3,5% в группах голимумаба и 2,3% в контрольных группах были впервые АНА-положительными (тигры 1:160 и выше). Образование антител к дсДНК у пациентов, имеющих исходные отрицательные тесты на антитела к дсДНК. при наблюдении в течение 1 года было 1,1%.

Дети

Полиартикуляриый ювенильный идиопатический артрит

Безопасность голимумаба оценивалась в ходе клинического исследования 3 фазы у 173 пациентов с пЮИА в возрасте от 2 до 1 7 лег. Средняя продолжительность периода наблюдения составила два года. Тип и частота нежелательных явлений, сообщенных в данном клиническом исследовании, соответствовали таковым, сообщенным в клинических исследованиях с участием взрослых пациентов с РА.

Однократное внутривенное введение доз до 10мг/кг в клиническом исследовании не сопровождалось дозолимитирующей токсичностью. В случае передозировки у пациента рекомендуется контролировать признаки или симптомы нежелательных эффектов и немедленно назначить симптоматическое лечение.

Исследования взаимодействия не проводились.

Одновременное применение е другими биологическими лекарственными препаратами

Одновременное применение препарата Симпони^® с лекарственными препаратами, использующимися по аналогичным показаниям, в том числе анакиирой или абатацептом, не рекомендуется.

Живые вакцины и лекарственные препараты, содержащие инфекционные агенты

Живые вакцины и лекарственные препараты, содержащие инфекционные агенты, не следует применять одновременно с терапией препаратом Симпони^® (см. раздел «Особые указания»).

Метотрексат

Хотя совместное применение МТ приводит к увеличению равновесных минимальных концентраций препарата Симпони^® у пациентов с РА. ПсА и АС, полученные данные свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозы препарата Симпони^® или МТ (см. раздел «Фармакокинетика»).

Живые вакцины и лекарственные препараты, содержащие инфекционные агенты

Пациентам, принимающим препарат Симпони^®, может проводиться сопутствующая вакцинация, но не живыми вакцинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Данные об ответе на вакцинацию или возможности вторичной передачи инфекции при применении живых вакцин у пациентов, получающих терапию ингибиторами ФНО, недостаточны. Применение живых вакцин может привести к клиническому проявлению инфекций, включая диссеминированную инфекцию. Использование препаратов, содержащих инфекционные агенты, такие как живые аттенуированные бактерии (например, инстилляции мочевого пузыря БЦЖ для лечения рака), может привести к клиническому проявлению инфекций, включая диссеминированную инфекцию. Не рекомендуется одновременное применение лекарственных препаратов, содержащих инфекционные агенты, и препарата Симпони^®.

 Аллергические реакции

Чувствительность к латексу

Защитный колпачок иглы одноразового шприца и одноразовой шприц-ручки изготовлен из сухого натурального каучука, содержащего латекс, который может вызвать аллергические реакции у пациентов, чувствительных к латексу.

Особые группы пациентов

Дети

Вакцинация

По возможности, рекомендуется завершить плановую вакцинацию в соответствии с календарем прививок до начала терапии препаратом Симпони^® у пациентов детского возраста.

Пожилые пациенты

В исследованиях 3 фазы у пациентов с РА, ПсА, АС и ЯК частота нежелательных явлений, серьезных нежелательных явлений и серьезных инфекций при лечении препаратом Симпони^® не отличалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов более молодого возраста. Однако при лечении пожилых пациентов следует соблюдать осторожность и уделять особое внимание возникновению инфекций. Пациенты в возрасте 45 лет и старше не принимали участия в исследовании нерентгенографического аксиального спондилоартрита.

Почечная и печеночная недостаточность

Специальные исследования препарата Симпони^® у пациентов с нарушениями функции почек и печени не проводились. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с нарушениями функции печени.

Возможность медицинских ошибок

Лекарственный препарат Симпони^® зарегистрирован в двух дозировках: 50мг/0,5мл и 100мг/1,0мл в виде раствора для подкожного введения. Очень важно использовать верную дозировку в соответствии с разделом «Способ применения и дозы». Следует соблюдать осторожность при применении, чтобы избежать применения недостаточной дозы или передозировки.

Клиническая эффективность при лечении ревматоидного артрита

Эффективность и безопасность препарата Симпони^® изучали в трех многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях у более чем 1500 пациентов в возрасте ≥18 лет со среднетяжелым или тяжелым активным РА. диагностированным в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (ACR) по крайней мере за 3 месяца до скрининга: у взрослых пациентов, у которых ответ на терапию БПВП, включая МТ, оказался неадекватным; у взрослых пациентов, не получавших ранее МТ и ингибиторы ФНО: у пациентов, которые ранее получали один или несколько ингибиторов ФНО. Препарат Симпони^® вводили подкожно в дозах 50 мг или 100 мг (с МТ или без него) каждые 4 недели. Длительность плацебо-контролируемой фазы составляла 24 недели.

В целом клиническая эффективность препарата Симпони^® в дозах 50 мг и 100 мг существенно не отличалась.

Во всех исследованиях 3 фазы доля пациентов, адекватно ответивших на лечение через 14 и 24 недели, в группах препарата Симпони^® была выше, чем в контрольных группах. Ответ по критериям ACR наблюдался через 4 недели после начала лечения препаратом Симпони^® (когда в первый раз оценивали результаты) и сохранялся в течение последующих 24 и 104 недель.

При лечении препаратом Симпони^® по сравнению с плацебо было выявлено клинически и статистически значимое улучшение физической функции и качества жизни. Отмечено статистически значимое улучшение трудоспособности и снижение утомляемости.

В исследовании с участием взрослых пациентов, не получавших ранее МТ, для оценки влияния Симпони^® на рентгенологическое прогрессирование использовалась шкала vdH-S, в которой учитывается число и выраженность эрозий суставов и сужений суставных щелей кистей и стоп. Число пациентов без новых эрозий или с изменениями исходного показателя шкалы vdH-S ≤0 было достоверно выше у пациентов в группе Симпони^®, чем в контрольных группах (р = 0,003). Влияние на рентгенологичеекое прогрессирование, достигнутое на 52 неделе, сохранялось вплоть до 104 недели.

У пациентов, которые остались в исследовании и продолжали терапию препаратом Симпони^®, влияние на рентгенологические показатели сохранялось со 104 до 256 недели.

Клиническая эффективность при лечении псориатического артрита

Безопасность и эффективность препарата Симпони^® изучали в многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании у 405 взрослых пациентов с активным ПсА. не ответивших на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами или БПВП. В этом исследовании время с момента постановки диагноза ПсА составляло по крайней мере 6 месяцев до включения в исследование, диаметр бляшечного поражения кожи — не менее 2 см. В исследование включали пациентов с различными подтипами ПсА. в том числе полиартритом без ревматоидных узелков (43%), асимметричным периферическим артритом (30%), артритом дистальных межфаланговых суставов (15%), спондилитом с периферическим артритом (11%) и мутилирующим артритом (1%). Предыдущая терапия антагонистом ФНО была критерием исключения. Препарат Симпони^®" вводили подкожно в дозах 50 мг или 100 мг каждые 4 недели с МТ или без него. Рандомизированным пациентам назначали плацебо (n = 113), препарат Симпони^® 50мг (n = 146) и препарат Симпони^® 100мг (n = 146). Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших 20% улучшения по критериям ACR (ACR 20) через 14 недель. Результаты лечения сравнивали с плацебо в течение 24 недель.

В целом клиническая эффективность препарата Симпони^® в дозах 50 мг и 100 мг существенно не отличалась.

Улучшение по основным параметрам, характеризующим активность заболевания, было отмечено уже при первом обследовании (через 4 недели) после начала лечения и сохранялось в течение 24 недель. Частота ответа через 14 недель была сходной у пациентов с различными подтипами ПсА. в том числе полиартритом без ревматоидных узелков. асимметричным периферическим артритом, артритом дистальных межфаланговых суставов и спондилитом е периферическим артритом. Число пациентов с мутилирующим артритом было недостаточным для оценки эффективности. Частота ответа на лечение препаратом Симпони^® была сопоставимой у пациентов, получавших и не получавших МТ.

При лечении препаратом Симпони^® наблюдалось улучшение показателей активности псориатического артрита, в том числе числа опухших суставов, числа болезненных суставов, дактилита и энтезита. Кроме того, у пациентов, получавших препарат Симпони^®, выявлено значительное улучшение псориаза кожи и ногтей.

Лечение препаратом Симпони^® привело к значительному улучшению физической функции, а также качества жизни. Трудоспособность значительно увеличилась, а время пребывания с пациентом лиц, осуществляющих уход или лечение, сократилось.

У пациентов, которые остались в исследовании и продолжали терапию препаратом Симпони^®, влияние на клинические показатели сохранялось со 104 до 256 недели.

Клиническая эффективность при лечении аксиального спондилоартрита

Клиническая эффективность при лечении анкилозирующего спондилита

Безопасность и эффективность препарата Симпони^® изучали в многоцентровом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании у 356 взрослых пациентов с активным АС. В исследование включали пациентов, у которых сохранялись признаки активности АС, несмотря на лечение нестероидными противовоспалительными препаратами или БПВП и которые ранее не получали антагонисты ФНО. Из исследования исключали пациентов с полным анкилозом позвоночника. Препарат Симпони^® вводили подкожно каждые 4 недели. Рандомизированным пациентам назначали плацебо (n = 78), препарат Симпони^® 50 мг (n = 138) и препарат Симпони^® 100 мг (n = 140). Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших улучшения в виде ASAS 20 через 14 недель. Эффективность сравнивали с плацебо в течение 24 недель.

В целом клиническая эффективность препарата Симпони^® в дозах 50 мг и 100 мг существенно не отличалась.

По сравнению с плацебо лечение препаратом Симпони^® привело к значительному уменьшению симптомов через 14 и 24 недели. Улучшение основных показателей активности АС отмечалось при первой оценке результатов лечения (4 недели) и сохранялось в течение 24 недель.

Лечение препаратом Симпони^® способствовало значительному улучшению физической функции, которую оценивали через 14 и 24 недели. У пациентов, получавших препарат Симпони^®, улучшение физической функции сохранялось в течение 24 недель. Качество жизни также значительно улучшилось уже через 14 недель. Кроме того, выявлено значительное улучшение сна и трудоспособности.

У пациентов, которые остались в исследовании и продолжали терапию препаратом Симпони^® д влияние на клинические показатели сохранялось с 24 до 256 недели.

Клиническая эффективность при лечении нерентгенографического аксиального сиондилоартрита.

Безопасность и эффективность препарата Симпони^® изучали в многоцентровом, рандомизированном. двойном слепом. плацебо-контролируемом исследовании (GO-AHEAD) у 197 взрослых пациентов с тяжелой активной формой нерентгенографического аксиального спондилоартрита (пациенты. отвечающие критериям ASAS классификации аксиального спондилоартрита, но не отвечающие критериям модифицированной Нью-Йоркской классификации АС). В исследование включали пациентов, у которых сохранялись признаки активности заболевания (индекс активности заболевания АС (BASDAI) ≥4 и критерии согласно визуальной аналоговой шкале (VAS) по общей боли в спине ≥4. каждый по шкале от 0 до 10 см), несмотря на лечение НПВП, и которые ранее не получали терапию другими биологическими препаратами, включая терапию антагонистами ФНО. Пациентам рандомизированно назначали плацебо или препарат Симпони^® 50 мг, подкожно каждые 4 недели. С 16-й недели начиналась открытая фаза исследования, в которой все пациенты получали терапию препаратом Симпони^®' 50 мг подкожно каждые 4 недели до 48-й недели с оценкой эффективности в течение 52 недель и безопасности в течение 60 недель. Примерно 93% пациентов, получавших препарат Симпони^® в начале открытой фазы исследования (16 неделя), продолжили получать лечение до конца исследования (52 неделя).

Анализ был сделан по двум показателям для всех пациентов (АТ, N=197) и пациентов с объективными признаками воспаления (OSI, N=158, такими как повышение концентрации СРБ и/или с подтверждением сакроилеита по данным МРТ в начале исследования). В данном исследовании оценивалась эффективность препарата Симпони^® в течение 16 недель по сравнению с плацебо. Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших улучшения в виде ASAS 20 на 16-й неделе. Основные результаты представлены в таблице 2 и описаны ниже.

Таблица 2. Основные результаты исследования GO-AHEAD на 16-й неделе.

^an — количество рандомизированных и получавших назначенную терапию пациентов;

^b концентрация СРБ шкалы активности заболевания АС (ASDAS-C), (АТ-плацебо, N=90; АГ-Симпони^® 50 мг, N=88; OSI-плацебо, N=71; OSI-Симпони^® 50 мг, N=71);

^сn - количество пациентов, для которых есть исходные и полученные на 16-й неделе данные МРТ;

^d SPARCC (исследовательский консорциум Канады по спондилоартриту);

** р<0,0001 для Сим пони¹ в сравнении с плацебо;

* р<0,05 для Сим пони' в сравнении с плацебо.

Статистически значимое улучшение в симптомах и признаках тяжелого активного нерентгенографического аксиального спондилоартрита было показано у пациентов, получавших терапию препаратом Симпони^® 50 мг в сравнении с пациентами, получавшими плацебо на 16-й неделе (см. таблицу 2). Улучшение по основным параметрам, характеризующим активность заболевания, было отмечено уже при первом обследовании (через 4 недели) после начала лечения препаратом Симпони^®.

Статистически значимое уменьшение воспаления в крестцово-подвздошных суставах, определяемое с помощью МРТ по шкале SPARCC, наблюдалось у пациентов, получавших терапию препаратом Симпони^® 50 мг в сравнении с пациентами, получавшими плацебо на 16-й неделе (см. таблицу 2). Боль, оцениваемая как общая боль в спине и ночная боль по шкале VAS, и активность заболевания, определяемая по шкале ASDAS-C, также показали статистически значимое улучшение на 16-й неделе в сравнении с исходными значениями у пациентов, получавших терапию препаратом Симпони^® 50 мг, в сравнении с пациентами, получавшими плацебо на 16-й неделе (р<0,0001).

Было выявлено статистически значимое улучшение в подвижности позвоночника, определенное по метрологическому индексу заболевания АС (BASMI) и статистически значимое улучшение физической функции, определённое по функциональному индексу АС (BASFI) у пациентов, получавших терапию препаратом Симпони^® 50 мг, в сравнении с пациентами, получавшими плацебо (р<0,0001). У пациентов, получавших терапию препаратом Симпони^®, наблюдалось значительно большее улучшение качества жизни при оценке по опросникам ASQoL и EQ-5D, физических и психических составляющих по опроснику SF-36, а также значительное улучшение продуктивности при оценке по опроснику WPAI, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

У пациентов с объективными признаками воспаления (OSI) также демонстрировались статистически значимые результаты для всех конечных точек, описанных ранее. Улучшения, наблюдаемые на 16-й неделе среди пациентов, получающих терапию препаратом Симпони^® 50 мг, сохранялись у пациентов, оставшихся в исследовании до 52 недели.

Клиническая эффективность при лечении язвенного колита

Эффективность препарата Симпони^® изучали в двух рандомизированных, плацебо контролируемых, двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов.

В исследовании индукции ремиссии (PURSUIT-Induction) оценивали пациентов со среднетяжелым или тяжелым активным ЯК (от 6 до 12 баллов по шкале Мейо, не менее 2 по подшкале эндоскопии), у которых ответ на стандартную терапию был недостаточным или отсутствовал или у которых была зависимость от кортикостероидов. В части исследования по подтверждению дозы 761 пациент был рандомизирован в 3 группы: 400 мг препарата Симпони^® подкожно на неделе 0 и 200 мг на неделе 2, 200 мг препарата Симпони^® подкожно на неделе 0 и 100 мг на неделе 2, плацебо подкожно на неделе 0 и на неделе 2. Допускался одновременный прием постоянных доз аминосалицилатов. кортикостероидов и/или иммуносупрессантов перорально. В данном исследовании оценивалась эффективность препарата Симпони^® в течение 6 недель.

Результаты исследования поддерживающей терапии (PURSUIT-Maintenance) основаны на оценке данных 456 пациентов, у которых был достигнут клинический ответ на предыдущую терапию препаратом Симпони^® в стадию индукции. Пациенты были рандомизированы в 3 группы: 50 мг препарата Симпони^®, 100 мг препарата Симпони^® или плацебо; препарат вводили подкожно каждые 4 недели. Допускался одновременный прием постоянных доз аминосалицилагов. кортикостероидов и/или иммуносупрессантов перорально. В данном исследовании оценивалась эффективность препарата Симпони^® в течение 54 недель. Пациенты, которые завершили лечение в исследовании поддерживающей терапии в течение 54 недель, продолжили лечение в продленной фазе клинического исследования с оценкой эффективности на 216 неделе.

Таблица 3. Основные результаты исследований PURSUIT-Induction и PURSUIT-Maintenance.

где:

N количество пациентов;

** р ≤0,001;

* р ≤0,01;

^aопределяется как уменьшение исходного результата по шкале Мейо на ≥30% и на ≥3 баллов, сопровождающееся уменьшением количества баллов по шкале ректального кровотечения на ≥1 или если количество баллов по этой шкале от 0 до 1;

^b определялся как результат по шкале Мейо ≤2 баллов при отсутствии результатов по индивидуальным под шкалам >1;

^c определяется как результат по подшкале эндоскопии от 0 до 1 балла;

^d только стадия индукции;

^e активность язвенного колита у пациентов оценивали по частичному результату шкалы Мейо каждые 4 недели (потеря ответа подтверждалась эндоскопией). Следовательно, пациенты, сохранившие ответ, были в стадии продолжительного клинического ответа при каждой оценке в течение 54 недель;

^f пациент должен быть в стадии ремиссии и на неделе 30, и на неделе 54 (без признаков потери ответа в любой точке времени в течение 54 недель) для достижения стойкой ремиссии;

^g среди пациентов массой менее 80 кг большее количество пациентов, получавших поддерживающую терапию голимумабом по 50 мг, продемонстрировали стойкую клиническую ремиссию по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Количество пациентов, у которых было стойкое заживление слизистой (пациенты с заживлением слизистой на 30-ой и 54-ой неделях) было больше в группе препарата Симпони^® (42% в группе 50 мг (номинальное значение р<0.05) и 42% в группе 100 мг (номинальное значение р<0.005)) по сравнению с группой плацебо (27%).

Среди 54% пациентов (247/456), получавших сопутствующую терапию кортикостероидами на момент начала поддерживающей терапии, количество пациентов с клиническим ответом без применения кортикостероидов на неделе 54 было больше в группах, получавших препарат Симпони^® в дозе 50 мг (38%, 30/78) и в дозе 100 мг (30%, 25/82), по сравнению с группой плацебо (21%, 18/87). Количество пациентов, которые прекратили прием кортикостероидов к неделе 54, было больше в группах препарата Симпони^® в дозе 50 мг (41%, 32/78) и в дозе 100 мг (33%, 27/82) по сравнению с группой плацебо (22%, 19/87). Среди пациентов, набранных в продленную фазу клинического исследования, доля пациентов, которым не требовалась терапия кортикостероидами, в основном сохранялась на протяжении 216 недель.

К 6-ой неделе применение препарата Симпони^® значительно улучшало качество жизни пациентов, что подтверждено улучшением показателей, специфичных для заболевания (IBDQ), по сравнению с исходным уровнем. У пациентов, получавших поддерживающую терапию препаратом Симпони^®, улучшение качества жизни, измеренное согласно IBDQ, поддерживалось в течение 54 недель.

Примерно 63% пациентов, которые получали терапию препаратом Симпони^® в начале продленной фазы клинического исследования (неделя 56), продолжили получать терапию до конца исследования (последняя доза голимумаба на 212 неделе).

Иммуногенность

Антитела к голимумабу были выявлены методом иммуноферментного анализа (ИФА) у 5% (105/2062) пациентов с РА, ПсА и АС, получавших препарат Симпони^® в течение 52 недель в исследованиях 3 фазы. Частота антителообразования была сопоставимой у пациентов с различными ревматическими заболеваниями. У пациентов, получавших сопутствующую терапию МТ, частота образования антител была ниже, чем у пациентов, которые принимали препарат Симпони^® без МТ (3% [41/1235] и 8% [64/827] соответственно).

Антитела к голимумабу были выявлены методом ИФА у 4% (4/93) пациентов с нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом, получавших препарат Симпони^® в течение 16 недель.

Антитела к голимумабу были выявлены методом ИФА у 3% (26/946) пациентов с ЯК, получавших препарат Симпони^® в течение 54 недель в исследованиях 2 и 3 фазы. У 68% (21/31) антитело-положительных пациентов нейтрализующие антитела были обнаружены in vitro. При лечении с использованием сопутствующей терапии иммуносупрессантами (азатиоприном, 6-меркаптопурином и метотрексатом) число пациентов с антителами к голимумабу (1%; 4/308) было меньше, чем при лечении без сопутствующей терапии (3%; 22/638).

Для выявления антител к голимумабу в исследовании пЮИА использовался метод ИФА с определением общих антител, включая связанных с препаратом. В связи с большей чувствительностью и меньшей погрешностью метода ожидалась большая частота выявления антител к голимумабу по сравнению с использованием предыдущего метода ИФА. В рамках исследования 3 фазы пЮИА вплоть до 48 недели методом ИФА с определением общих антител, включая связанных с препаратом, антитела к голимумабу были выявлены у 40% (69/172) детей, получавших голимумаб; у большинства из них зарегистрирован титр антител ниже уровня 1:1000. Влияние на сывороточную концентрацию голимумаба отмечалось при титре >1:100, влияние на эффективность отмечалось только при достижении титра >1:1000; было зарегистрировано небольшое число детей с титром >1:1000 (N = 8). Среди детей с наличием антител к голимумабу нейтрализующие антитела были выявлены у 39% (25/65). Поскольку чаще всего регистрировались случаи с низким титром антител, повышение частоты выявления антител методом ИФА с определением общих антител, включая связанных с препаратом, не оказывает видимого влияния на концентрацию препарата, эффективность и безопасность. Таким образом, новой информации по профилю безопасности не выявлено. Присутствие антител к голимумабу может увеличивать риск развития реакций в месте инъекции. Низкая частота образования антител к голимумабу не позволяет определенно судить о связи между иммуногенностью и клинической эффективностью или безопасностью.

Поскольку анализ иммуногенности является продукт-специфичным и специфичным для каждого отдельного набора реактивов, сравнение концентрации антител к различным продуктам не является корректным.

Клиническая эффективность при лечении полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита

Эффективность и безопасность препарата Симпони^® изучалась в рамках рандомизированного, двойного слепого, плацебо контролируемого исследования с рандомизированной отменой (GO KIDS). в которое были включены 173 пациента (возраст от 2 до 17 лет) с активным пЮИА, с наличием, как минимум, 5 суставов с активным воспалением и неадекватным ответом на терапию МТ. В исследование были включены дети с полиаргикулярным ЮИА (полиартрит с положительным либо отрицательным ревматоидным фактором, распространенный олигоаргрит. ювенильный псориатический артрит или системный ЮИА без системной симптоматики на момент обследования). Медиана количества суставов с активным воспалением на исходном уровне составила 12; медиана концентрации СРБ составила 0,17 мг/дл.

Часть 1 клинического исследования представлена 16-недельной открытой фазой, в рамках которой пациенты получали препарат Симпони^® в дозе 30 мг/м² (максимум 50 мг) подкожно каждые 4 недели вместе с МТ. 154 пациента, у которых на неделе 16 был достигнут терапевтический ответ ACR Ped 30 были включены в Часть 2 клинического исследования, представленную рандомизированной фазой отмены, где пациенты получали препарат Симпони^® 30 мг/м² (максимум 50 мг) + МТ, либо плацебо + МТ каждые 4 недели. После обострения заболевания пациенты получали препарат Симпони^® 30 мг/м² (максимум 50 мг) + МТ. На неделе 48 пациенты были включены в долгосрочную продленную фазу клинического исследования.

Терапевтический ответ ACR Ped 30, 50, 70 и 90 отмечался уже на неделе 4 данного клинического исследования.

На неделе 16 терапевтический ответ ACR Ped 30 был достигнут у 87% пациентов, у 79%, 66%, 36% пациентов отмечался терапевтический ответ ACR Ped 50, ACR Ped 70 и ACR Ped 90 соответственно. На неделе 16 у 34% пациентов было установлено неактивное заболевание, определявшееся по наличию всех признаков, указанных далее: отсутствие суставов с активными проявлениями артрита, отсутствие лихорадки, сыпи, серозита, спленомегалии. гепатомегалии и генерализованной лимфоаденопатии, связанных с ЮИА, отсутствие активного увеига, нормальные показатели скорости оседания эритроцитов (<20мм/час) и концентрации СРБ (<1,0 мг/дл), оценка активности заболевания врачом <5 мм по шкале VAS; продолжительность периода утренней скованности <15 минут.

На неделе 16 по всем уровням ACR Ped была достигнута клинически значимая положительная динамика относительно исходного уровня (Таблица 4).

Таблица 4. Положительная динамика компонентов ACR Ped на неделе 16^а.

^a исходный уровень = неделя 0;

^b “n” — число включенных пациентов;

^c VAS - Визуальная Аналоговая Шкала;

^d CHAQ (Child Health Assessment Questionnaire) — Опросник по оценке состояния здоровья детей;

^e СОЭ (мм/час) - скорость оседания эритроцитов (миллиметры в час).

Первичная конечная точка — процент пациентов с наличием терапевтического ответа ACR Ped 30 на неделе 16, у которых не наблюдалось внезапного обострения заболевания за период с недели 16 по неделю 48, не была достигнута. У большинства пациентов в период с недели 16 по неделю 48 внезапного обострения заболевания не отмечалось (59% в группе препарата Симпони^® + МТ, 53% в группе плацебо + МТ; р = 0,41).

Анализ первичной конечной точки в подгруппах, разделенных по исходной концентрации СРБ (≥1 мг/дл по сравнению с <1 мг/дл), показал большую частоту внезапного обострения заболевания в группе плацебо + МТ по сравнению с группой голимумаб + МТ среди пациентов с концентрацией СРБ на исходном уровне ≥1 мг/дл (87% по сравнению с 40%; р=0,0068).

На неделе 48 отмечался терапевтический ответ ACR Ped 30 у 53% и 55% пациентов из групп препарат Симпони^® + МТ и плацебо + МТ соответственно; состояние неактивного заболевания достигнуто у 40% и 28% пациентов из групп препарат Симпони^® + МТ и плацебо + МТ соответственно.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами

Препарат Симпони^® может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. После введения препарата Симпони^® может развиться головокружение. В этом случае не следует управлять автомобилем и работать с механизмами.

Раствор для подкожного введения 50 мг/0,5 мл.

По 0,5 мл стерильного раствора в одноразовые шприцы объемом 1 мл из стекла типа 1 с фиксированной иглой из нержавеющей стали, защищенной жестким или гибким защитным колпачком из содержащего латекс сухого натурального каучука, в составе устройства для доставки UltraSafe Passive^®. 1 одноразовый шприц вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку или 3 одноразовых шприца (каждый упакован в картонную пачку вместе с инструкцией по применению) помещают в картонную пачку.

По 0,5 мл стерильного раствора в одноразовые шприцы объемом 1 мл из стекла типа I с фиксированной иглой из нержавеющей стали, защищенной гибким защитным колпачком из содержащего латекс сухого натурального каучука, в составе шприц-ручки SmartJect^®.

1 одноразовую шприц-ручку (в блистерном лотке или без него) вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку или 3 одноразовых шприц-ручки (каждая упакована в картонную пачку (в блистерном лотке или без него) вместе с инструкцией по применению) помещают в картонную пачку.

По рецепту.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:

ООО «МСД Фармасьютикалс», Россия

Производитель:

Бакстер Фармасьютикал Солюшнз, Блумингтон, США

(Baxter Pharmaceutical Solutions, 927 S Curry Pike, Bloomington, IN 47403, USA)

Выпускающий контроль качества:

Янссен Биолоджикс Б.В., Нидерланды

(Janssen Biologies B.V., Einsteinvveg 101, 2333 СВ, Leiden, the Netherlands) или

Силаг АГ, Швейцария

(Cilag AG, Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Switzerland)

Претензии потребителей направлять по адресу

ООО «МСД Фармасьютикалс» ул. Павловская, д. 7, стр. 1 г. Москва, Россия, 115093

Тел.: (495) 916-71-00

Факс: (495) 916-70-94